Fühlt sich die Vogelspinne bedroht oder in die Enge getrieben, wird sie zunächst die sogenannte Verteidigungsstellung einnehmen. Hierbei wird der Vorderkörper um 90° aufgerichtet und je nach Erregungsgrad die Chelizeren gespreitzt und gleichzeitig die Endglieder (Chelizerenklauen) angehoben. Bei sehr starker Erregung kann sogar ein Gifttropfen aus der Klaue austreten. Reicht diese Drohgebärde nicht aus, stößt sie den aufgerichteten Vorderkörper mit den hocherhobenen Vorderbeinen in Richtung des Angreifers. Bei dieser ersten Verteidigung beissen viele Arten noch nicht zu, sondern schlagen nur nach dem Angreifer (dies hat mich selber schon vor dem ersten Biss bewahrt ). Wenn dies alles nichts nützt, wird es zum Giftbiss kommen, der für Menschen zwar äußerst schmerzhaft ist, aber im Allgemeinen nicht zu ernsthaften Verletzungen oder zum Tode führen kann. Gewarnt seien aber alle, die auf tierische Gifte allergisch reagieren: Hier kann ein Biss durchaus einen lebensbedrohlichen Schock auslösen! Als Faustregel gilt: Nach einem Biss die Wunde desinfizieren und einen Arzt aufsuchen, da es schon durch den Eintritt von Bakterien durch die Bisswunde zu Entzündungen kommen kann. Die Wirkung des Giftes der Vogelspinne wird in der Fachliteratur mit einem Bienenstich verglichen, aber selbst der kann ja für empfindliche Menschen ernste Folgen haben.

Eine ganz andere Strategie besitzen die amerikanischen Brachypelma-Arten:

Sie heben bei einer Bedrohung leicht den Hinterleib an und "bürsten" mit schnellen Bewegungen eines Hinterbeins sogenannte "Brennhaare" vom Abdomen in Richtung des Angreifers. Diese Haare, die nur locker im Abdomen sitzen, verursachen bei einer Berührung mit der Haut oder den Schleimhäuten von Mund und Nase einen starken Juck- und Brennreiz, der bei empfindlichen Personen mehrere Stunden oder Tage anhalten kann. Besonders Augen und Atemwege können hierbei arg betroffen werden. Diese Verteidigungsstrategie hat diesen Spezies den Namen "Bombardierspinne" eingebracht. Ein sicheres Zeichen für eine Bombadierspinne ist die sogenannte "Glatze" auf dem Hinterleib, die beim Wegschleudern der Brennhaare entsteht und bei der nächsten Häutung durch neue Brennhaare verschwindet.

Eine dritte Verteidigungsform wird seltener angewendet:

Die Spinne hebt den Hinterleib in Richtung des Angreifers und spritzt ihm einen gezielten Kotstrahl entgegen.

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